潮新聞客戶端 通訊員 李弘慧 王俊 記者 王湛 陳穎
在人類探索自然奧秘的路上，科學(xué)總是一個強(qiáng)大的工具，2023年6月，浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室研究員俞曉敏聯(lián)合浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院周青教授、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院鄭雯潔主任，發(fā)表了一項(xiàng)“捕獲”新自身炎癥性疾病“幕后黑手”的研究成果。
(資料圖片僅供參考)
2021年, 在中國罕見病/“ 孤兒藥” 定義第三次多學(xué)科專家研討會上, 《中國罕見病定義研究報告2021》發(fā)布, 將中國罕見病定義為“ 新生兒發(fā)病率低于1/10 000, 患病率低于1/10 000, 患病人數(shù)低于14萬的疾病。”
三年前，俞曉敏研究團(tuán)隊(duì)接收了一名患有罕見新自身炎癥性疾病的幼童，這種疾病在醫(yī)學(xué)上從來沒有被發(fā)現(xiàn)過和診斷過，俞曉敏研究團(tuán)隊(duì)通過抽絲剝繭的研究分析，最終確定了這種罕見炎癥的致病基因，并與臨床合作，實(shí)現(xiàn)了該罕見病全球首例的明確診斷和精準(zhǔn)治療。
該項(xiàng)研究成果于2023年6月13日在國際免疫學(xué)頂級期刊《Immunity》上發(fā)表。
而這項(xiàng)研究的背后，是一段基礎(chǔ)研究人員與臨床通力協(xié)作，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，給飽受疑難疾病折磨的患者帶來曙光的暖心故事。
什么是自身炎癥性疾病
從童年到現(xiàn)在，你是否有過以下經(jīng)歷：反復(fù)發(fā)燒、經(jīng)常性口腔潰瘍、起皮疹、淋巴結(jié)腫大……
也許你會認(rèn)為，這些都是十分日常的疾病，但它們其實(shí)都有一個專業(yè)的醫(yī)學(xué)名稱——自身炎癥性疾病。
若論大自然最精巧的造物，莫過于人體，人體就像一臺規(guī)律運(yùn)轉(zhuǎn)的精密儀器，在我們的身體里，每天都發(fā)生著各種各樣的生理反應(yīng)，其中，炎癥反應(yīng)是我們既熟悉又陌生的一種。
其實(shí)，炎癥反應(yīng)是人體正常生理防御機(jī)制的一種表現(xiàn)，就像發(fā)燒就是我們的身體與細(xì)菌病毒抗?fàn)幍慕Y(jié)果，但是正如物極必反，過度的炎癥反應(yīng)則會給我們的身體帶來較為沉重的負(fù)擔(dān)，這就是自身炎癥性疾病，像反復(fù)發(fā)燒、皮疹甚至潰爛、關(guān)節(jié)炎等——這都屬于自身炎癥性疾病的癥狀。
就如事物總是有兩面性，對于幸運(yùn)的人來說，一些普通的自身炎癥性疾病可以得到明確的醫(yī)學(xué)解釋和有效的治療，但對于部分不幸的人來說，患上一些罕見的自身炎癥性疾病，堪比“不治之癥”。
遺傳因素與自身炎癥性疾病密切相關(guān)，然而，因?yàn)槿梭w這臺“機(jī)器”過于精密與復(fù)雜，近些年來，仍有眾多具有典型自身炎癥性疾病癥狀的患者無法得到明確的遺傳學(xué)解釋，找不到“幕后黑手”，這給患者的精準(zhǔn)治療帶來了巨大的困擾，也讓這些不幸的患者遭受了莫大的痛苦。
丫丫在治療前身高比同齡孩子矮一大截
剝奪快樂的罕見炎癥
2020年，浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室的俞曉敏研究員接收了一名特殊的自身炎癥性疾病患者，她的名字叫丫丫（化名）。
11歲的丫丫正是無憂無慮的年紀(jì)，但她卻因?yàn)槭嗄陙矸磸?fù)的關(guān)節(jié)腫痛而終日無精打采、痛苦難言。在別的孩子都蓄力“竄個兒”的時候，丫丫的身高卻只有122cm，大概只夠得上一個7歲的小朋友。
同時，丫丫也不能跑步，連走路、起身都非常困難，這種痛苦與不便已經(jīng)嚴(yán)重影響到了丫丫的正常生活。
丫丫的臨床表型（關(guān)節(jié)炎及生長發(fā)育遲緩）
在多次求醫(yī)無果之后，丫丫的父母與良渚實(shí)驗(yàn)室不期而遇，俞曉敏研究員迅速聯(lián)合浙江大學(xué)周青教授、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童風(fēng)濕科鄭雯潔主任投入到丫丫的治療之中。
經(jīng)過臨床診斷，丫丫所患的是“慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎”，是一種自身炎癥性疾病，但相關(guān)的檢查結(jié)果顯示，現(xiàn)有的致病基因都不是導(dǎo)致丫丫患病的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/p>
究竟是哪一個“幕后黑手”在給丫丫制造持續(xù)不斷的痛苦？俞曉敏研究團(tuán)隊(duì)陷入了沉思。
一枚“信號不良”的接收器引發(fā)的災(zāi)難
本著不拋棄不放棄的原則，經(jīng)過進(jìn)一步廢寢忘食的檢查分析，俞曉敏研究團(tuán)隊(duì)終于有了一個重要發(fā)現(xiàn)——他們發(fā)現(xiàn)丫丫的IL-1R1基因上攜帶一個新發(fā)突變。
位于人體細(xì)胞膜上的IL-1R1蛋白，就像一枚重要的信號接收器，當(dāng)我們的身體受到感染和產(chǎn)生損傷時，IL-1R1就會接收到相關(guān)的刺激信號，并及時將其傳遞到細(xì)胞內(nèi)，激活免疫細(xì)胞和起防御作用的炎癥反應(yīng)，就像迅速調(diào)集“防御部隊(duì)”一樣，幫助機(jī)體對抗感染。
而當(dāng)完成任務(wù)后，IL-1R1又會接收到安全信號，釋放“撤兵”指令，讓已經(jīng)完成防御任務(wù)的炎癥反應(yīng)及時“剎車”。
丫丫病情的關(guān)鍵很可能就與這枚至關(guān)重要的“信號接收器”的突變有關(guān)。在多次討論后，俞曉敏研究團(tuán)隊(duì)決定對這個罕見的突變作進(jìn)一步的探究。針對性的探索很快展開，通過一系列詳盡的生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和小鼠實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)確認(rèn)正是IL-1R1上的突變導(dǎo)致了丫丫的病情。
丫丫體內(nèi)這枚“信號接收器”上的錯義突變導(dǎo)致其“接觸不良”，無法接收到身體已經(jīng)轉(zhuǎn)危為安的信號，不能及時釋放“撤兵”指令，體內(nèi)的炎癥反應(yīng)無法“剎車”，原本只是起防御作用的炎癥反應(yīng)在持續(xù)激活下，就變成了折磨丫丫十余年的“慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎”。
丫丫的病情終于得到了明確的醫(yī)學(xué)解釋，原本的“不治之癥”也因此有了治愈的曙光，這是大自然在“危機(jī)”背面暗暗賦予的生機(jī)，也是科學(xué)家們永不言棄、刨根問底精神的最佳回報。
從對癥下藥到轉(zhuǎn)禍為福
在經(jīng)歷院內(nèi)外多輪的專家論證、倫理委員會的批準(zhǔn)、丫丫父母的知情同意后，在俞曉敏研究團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)用藥下，對丫丫的精準(zhǔn)治療正式展開。
經(jīng)過幾個月的治療，困擾丫丫十多年的炎癥病情得到了迅速的好轉(zhuǎn)，治療前因膝關(guān)節(jié)疼痛而難以正常行走丫丫在治療后都能活動自如地跳起繩來。
丫丫治療前和治療四個月后的左膝關(guān)節(jié)、右腕關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)的磁共振成像
故事的腳步并未到此而結(jié)束，丫丫的治療經(jīng)歷讓俞曉敏研究團(tuán)隊(duì)得到了靈感，啟發(fā)了他們針對另一款藥物rilonacept進(jìn)行創(chuàng)新改造。
rilonacept于2008年由Regeneron制藥公司研發(fā)，然而由于rilonacept發(fā)揮藥效有一定局限，俞曉敏團(tuán)隊(duì)結(jié)合丫丫的治療經(jīng)歷突發(fā)奇想，在rilonacept中引入IL-1R1基因上的新發(fā)突變，反向利用這一基因突變的特殊性質(zhì)，研發(fā)出一款創(chuàng)新藥rilabnacept。
多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均證明，rilabnacept可以在患者體內(nèi)發(fā)揮出更強(qiáng)的藥效，提高對炎癥的抑制效果，這一藥物如果進(jìn)入臨床，將進(jìn)一步推動對自身炎癥性疾病的精準(zhǔn)治療。
一個給丫丫帶來病痛的基因突變，經(jīng)科學(xué)家們的奇思改造后，卻成為了可能在不久的將來造福更多患者的“福星”，大自然的意外與科學(xué)的巧思相碰撞，再次結(jié)出了令人意想不到的豐盈果實(shí)。
治療13個月，身高增長13厘米。只比媽媽矮了一點(diǎn)，也自信了許多
精準(zhǔn)醫(yī)療任重道遠(yuǎn)
如今，得到明確診斷的丫丫正規(guī)律地接受著治療。身高開始快速躥升的她也自豪地和妹妹比起身高,可和其他小伙伴一樣無憂無慮地玩耍，享受來之不易的快樂童年。
“從丫丫備受疾病折磨，無藥可醫(yī)，到通過我們專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究，抽絲剝繭鎖定致病基因，理清致病機(jī)制；再指導(dǎo)臨床用藥，對丫丫進(jìn)行專業(yè)精準(zhǔn)的治療，使患者丫丫得到康復(fù)，這就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的魅力。”俞曉敏表示。
俞曉敏研究團(tuán)隊(duì)以丫丫為案例，把這種由 IL-1R1 突變導(dǎo)致的新型自身炎癥性疾病命名為 LIRSA（Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra）。雖然鑒定時只是個別病例，但是隨著廣泛報道，更多病例必然會得到確診。隨著病例的增加，這一原本的“不治之癥”也將逐漸進(jìn)入大眾視野，為大家所熟知。
在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念深入人心、基因產(chǎn)業(yè)日新月異的今天，社會大眾仍然很難全然理解許多罕見病，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)也很難對患者進(jìn)行有效告知，兩者之間存在著巨大的信息鴻溝。如何填補(bǔ)這個信息鴻溝、構(gòu)建醫(yī)患之間的信息橋梁，幫助更多人了解罕見病，并通過精準(zhǔn)醫(yī)療幫助罕見病患者擺脫痛苦，仍然需要基礎(chǔ)研究、臨床，以及社會各界的協(xié)同努力。而良渚實(shí)驗(yàn)室作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的“接棒人”之一，也將繼續(xù)搭建好基礎(chǔ)與臨床的橋梁，為攻克罕見病、推動精準(zhǔn)醫(yī)療的高質(zhì)量發(fā)展貢獻(xiàn)良渚力量。
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