熱點在線丨科學家發現延胡索酸誘導的線粒體相關先天免疫反應新機制

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腫瘤是一種由多因素驅動的疾病，不同惡性腫瘤有著共同的基本特征，其中細胞代謝重編程在惡性腫瘤發生發展中扮演重要角色。延胡索酸水化酶（fumarate hydratase，FH）是參與三羧酸循環中的代謝酶，被認為是一種腫瘤抑制因子。FH的突變可以導致延胡索酸鹽的異常積累，通過一系列級聯反應激活細胞惡性轉化和腫瘤進展。近期，來自英國劍橋大學的科研團隊在《Nature》上在線發表了題為“Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity”的文章，揭示了延胡索酸鹽水平增加誘導的先天性免疫反應激活的新機制。

研究人員首先建立了可誘導的小鼠模型，發現了FH的缺失能夠引起明顯的代謝變化，包括延胡索酸等代謝標志物的增加，以及干擾素刺激基因、促炎細胞因子、趨化因子的增加等炎癥和先天免疫反應相關的通路改變。研究發現了腎臟FH的缺失觸發了細胞自主的先天免疫反應，從而導致體內和體外干擾素刺激基因（ISG）的上調。進一步的研究表明，FH的缺失可誘導線粒體DNA（mtDNA）慢性釋放到細胞質中，引發持續的炎癥反應激活。此外，研究人員還探索了FH缺陷介導的mtDNA釋放機制，發現延胡索酸鹽的積累驅動了mtDNA以分選連接蛋白9（SNX9）和線粒體衍生囊泡（MDV）依賴性方式釋放到細胞質中，從而觸發先天免疫。

綜上，該研究闡釋了mtDNA釋放、慢性炎癥和腫瘤發生之間的內在聯系，提出了線粒體影響先天免疫反應的新方式，為進一步研究代謝物驅動的免疫病理學機制提供了方向。

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。

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責任編輯：Rex_13