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轉錄中介體是一類在進化上高度保守的多亞基復合物，被稱為真核生物基因轉錄的中央控制器，其中MED23亞基突變與家族性智力障礙有關，但發病機制仍不清楚。近期，復旦大學和中國科學院大學的聯合研究團隊發現，MED23突變通過改變染色質構象和增強子活性而使基因表達失調。研究成果發表在《Nucleic Acids Research》期刊，標題為“An intellectual disability-related MED23 mutation dysregulates gene expression by altering chromatin conformation and enhancer activities”。
研究人員首先構建了與智力障礙相關的MED23 R617Q突變小鼠和細胞系，研究結果表明，在小鼠中，MED23蛋白水平顯著降低，并表現出胚胎致死性；但在人類細胞系HEK293T中，MED23蛋白可以正常表達。然后，通過RNA-seq以及血清刺激等方法，研究人員發現，在HEK293T細胞系中，R617Q突變不會改變MED23表達和中介體完整性，但會損害其結合轉錄因子ELK1和E1A的轉錄活性，并且導致即刻早期基因（IEG）FOS和JUN的表達異常升高，而IEG對于神經系統發育和智力發育至關重要。接下來，結合染色質免疫共沉淀、高通量測序（ChIP-seq）和Hi-C等技術，研究人員發現，MED23 R617Q突變特異性降低增強子活性，從而減弱增強子與啟動子之間的相互作用，進而改變染色質的三維構象，導致DACH1基因表達下調，最終導致與學習記憶密切相關的FOS和JUN表達的異常升高，引發智力障礙。
總之，這項研究為與MED23 R617Q突變相關的智力障礙提供了新的解釋，并為智力發育相關疾病的診療提供了新的視角。
注：此研究成果摘自《Nucleic Acids Research》期刊原文章，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。
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